Nature:科学家找到新的胰腺癌潜在治疗靶点

胰腺癌因其发生率高、生存期短的特点而被人们称之为“癌症之王”。一般胰腺癌患5年的存活率仅为8%,目前为止还未找到有效的治疗手段。近日,Nature杂志上发表了一篇研究称,德克萨斯大学的研究人员可能发现了治疗胰腺癌的新潜在治疗靶点。

作为资深作者和首席科学官兼基因组医学教授的Giulio Draetta博士,开发出一种先进的方法用于追踪胰腺癌细胞,了解癌细胞是如何重新排列其表面的蛋白质的。

在90%以上的胰腺导管腺癌中都存在一种叫做KRAS的蛋白质。通过Giulio Draetta博士的追踪法,研究人员发现了一种称为syndecan-1(SDC1)的蛋白质,它会响应来自突变体KRAS的信号移动到细胞表面。

SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键

该研究进一步解释了SDC1在细胞表面的定位对于胰腺癌细胞上调巨胞饮是至关重要的,它能调节巨噬细胞增多症,促使胰腺癌细胞生长,可以说SDC1蛋白质是维持癌细胞生存与发展更的关键。所谓巨胞饮是细胞摄取营养物质及其它液相大分子的特殊途径,参与免疫反应、病原菌侵袭等重要生物学过程。近年来发现癌细胞可以通过巨胞饮的方式摄取胞外蛋白质及脂类代谢产物作为营养来源,而阻断胞饮作用可抑制肿瘤生长。

尽管研究人员早已知道,突变KRAS在胰腺癌中有激活巨胞饮作用,但控制这一过程的分子机制仍是一个谜。Draetta博士的研究小组提供的证据表明,SDC1响应来自KRAS的信号,积聚在细胞表面并诱导该途径。

Draetta说:“到目前为止,对大细胞增多症的药物抑制还没有完成,针对SDC1在调节KRAS驱动的胰腺癌中巨噬细胞增多症中的关键作用,我们将进行靶向治疗干预的探索。”

KRAS信号诱导SDC1蛋白质积聚

细胞表面或“表面体”是动态的,细胞膜随着来自细胞和外部环境的信号而移动。在癌细胞中,基因突变会给细胞严格的指令,让它们优先选择支持其不受控制生长的途径。

很多致癌过程都是在细胞表面开始的,其中KRAS在物理上和功能上相互作用,可直接发出对恶性转化和肿瘤维持至关重要的信号,直到现在对胰腺癌表面小体复杂性的认识仍然存在着技术上的局限性。在KRAS信号传导的情况下,胰腺癌表面组的功能和组成的遗传控制仍然很大程度上未被探索。

功能表面组分析将SDC1标识为胰腺癌依赖的表面蛋白 DOI: 10.1038/s41586-019-1062-1

Draetta的团队认为,对KRAS突变如何重新优先考虑细胞膜功能的详细了解,将揭示胰腺癌细胞生存途径的关键新细节。

由于KRAS突变在胰腺导管腺癌中如此频繁,研究人员设计了一种方法来研究胰腺癌模型中的细胞表面,在该模型中KRAS可以开启或关闭。

研究人员发现,细胞表面的蛋白质随着KRAS的表达而发生显着的变化,而在表达KRAS时,SDC1是最丰富的蛋白质之一。这是KRAS指示SDC1穿过细胞在表面完成其工作的第一个直接证据。通过使用不同的方法来阻止SDC1整合到细胞膜上,即使SDC1可能存在于细胞内,它也只会在细胞吞噬细胞表面时上调微小细胞增多症。

药物开发的困境

尽管了解KRAS在维持胰腺癌细胞存活方面的重要性,但研究人员在靶向KRAS方面遇到了困难。目前临床上还没有一种药物能够完全阻断KRAS信号,从而杀死癌细胞。SDC1在KRAS的控制下作用为胰腺癌细胞提供能量,可以使具有这种侵袭性突变的肿瘤通过靶向SDC1来治疗,并且其在细胞表面上的存在可能使其更容易受到治疗干预。

Draetta说:“我们认为,细胞表面是一个令人兴奋的地方,可以寻找更多线索,了解癌细胞与正常细胞的根本区别。目前,针对SDC1的单克隆抗体正在对多发性骨髓瘤进行检测,这一科学步骤可能为胰腺癌的类似治疗开辟临床研究。”

文章转自生物探索